Thèse Année : 2024

A computational and technological framework to investigate the effects on neural oscillations of hippocampal electrical stimulation for memory disorders

Modèles informatiques et cadre technologique pour étudier les effets sur les oscillations neurales de la stimulation électrique hippocampique pour les troubles mnésiques

Résumé

Episodic memory plays a crucial role in our daily lives. Its performance has been shown to correlate with oscillations in the theta and gamma ranges in the hippocampal formation. Additionally, disruption of these oscillatory rhythms, especially their phase-amplitude coupling, is associated with various memory impairments. Recent studies indicate that neurostimulation of the hippocampal formation can modulate memory processes, but the underlying mechanisms remain unclear and different protocols have yielded conflicting results. In my doctoral thesis, I have established novel computational and neurotechnological approaches to investigate the effects of neurostimulation on theta-gamma oscillations in silico and in non-human primates (NHP), with the ultimate goal to better understand these mechanisms and optimize neurostimulation protocols for alleviating memory deficits in pathologies such as Alzheimer’s disease and brain injury.To this end, I first developed a novel computational model of the hippocampal formation using Hodgkin-Huxley neurons that received theta inputs from a set of phase oscillators representing the medial septum. These so-called Kuramoto oscillators were designed to exhibit theta phase reset. I found out that under certain conditions, a single stimulation pulse could switch the network behavior from non-oscillatory to a state producing theta-nested gamma oscillations. This apparent bistability could have implications on the ability of a single pulse to influence network behavior and associated functions. I also investigated how to restore weakened theta-nested gamma oscillations using open-loop or closed-loop stimulation, both in the presence and absence of phase reset. I discovered that closed-loop stimulation protocols, where stimulation is triggered in real-time based on the phase of the underlying theta rhythm, would be most useful when the phase reset mechanism is relatively limited.In parallel, I contributed to the development of a novel experimental platform for combined electrical recordings and stimulation in NHPs trained to perform a paired associates learning task. We developed a novel neuroprosthesis comprising two depth macroelectrodes (8 contacts each), targeting the entorhinal cortex and the hippocampus, and a custom-made electrocorticographic subdural array (50 contacts) targeting the prefrontal cortex. We collected data in the form of local-field potentials (LFPs) under freely-behaving conditions as well as under anesthesia in response to electrical stimulation of the prefrontal cortex and hippocampal formation. In order to assess the functional connectivity between the target areas, I developed software and hardware to deliver stimulation at a low frequency (1 Hz) and simultaneously record cortico-cortical evoked potentials.These two contributions open new avenues for studying the effects of hippocampal neurostimulation. The computational model allows for in silico experiments, targeting specific phases of ongoing theta oscillations and specific subparts of the hippocampal formation while the technological framework, with its novel hardware and neurosurgical approaches, allows for simultaneously probing multiple nodes of the episodic memory network in NHPs. The combination of these advances is an important step towards developing a closed-loop neuroprosthesis to enhance episodic memory.
La mémoire épisodique joue un rôle crucial dans nos vies quotidiennes. Ses performances sont corrélées avec les rythmes cérébraux de la formation hippocampique dans les bandes de fréquence thêta et gamma. En outre, la perturbation de ces rythmes oscillatoires, en particulier leur couplage phase-amplitude, est associée à divers troubles mnésiques. Des études récentes indiquent que la neurostimulation de la formation hippocampique peut moduler les processus de mémorisation, mais les mécanismes sous-jacents restent méconnus, et différents protocoles ont mené à des résultats contradictoires. Dans ma thèse de doctorat, j’ai développé de nouvelles approches informatiques et technologiques pour étudier les effets de la neurostimulation sur les oscillations thêta-gamma in silico et chez des primates non humains (PNH), dans le but ultime de mieux comprendre ces mécanismes et d’optimiser des protocoles de neurostimulation pour compenser les troubles mnésiques dans diverses pathologies telles que la maladie d’Alzheimer ou les lésions cérébrales.Dans ce but, j'ai tout d’abord développé un nouveau modèle informatique de la formation hippocampique utilisant des neurones de Hodgkin-Huxley qui reçoivent des entrées thêta d'un ensemble d'oscillateurs de phase représentant le septum médian. Ces oscillateurs dits de Kuramoto ont été conçus pour présenter une réinitialisation de la phase thêta. J'ai découvert que, dans certaines conditions, une seule impulsion de stimulation pouvait faire passer le comportement du réseau d'un état non oscillatoire à un état produisant des oscillations avec un couplage phase-amplitude thêta-gamma. Cette bistabilité apparente pourrait avoir des implications sur la capacité d'une impulsion unique à influencer le comportement du réseau et les fonctions associées. J'ai également étudié la manière de restaurer des oscillations thêta-gamma affaiblies en utilisant des protocoles de stimulation soit en boucle ouverte, soit en boucle fermée, à la fois en présence et en l'absence de mécanisme de réinitialisation de la phase. J'ai découvert que les protocoles de stimulation en boucle fermée, où la stimulation est déclenchée en temps réel sur la base de la phase du rythme thêta sous-jacent, seraient plus utiles lorsque le mécanisme de réinitialisation de la phase est relativement limité.En parallèle, j'ai contribué au développement d'une nouvelle plateforme expérimentale pour des enregistrements et stimulations électriques combinés chez des PNHs entraînés à effectuer une tâche d'apprentissage par association de paires. Nous avons mis au point une nouvelle neuroprothèse comprenant deux macroélectrodes profondes de 8 contacts chacune ciblant le cortex entorhinal et l'hippocampe, et une grille corticale électrocorticographique comprenant 50 contacts et placée au niveau sous-dural au-dessus du cortex préfrontal. Nous avons recueilli des données sous la forme de potentiels de champ locaux en comportement libre et sous anesthésie, en particulier en réponse à une stimulation électrique du cortex préfrontal et de la formation hippocampique. Afin d'évaluer la connectivité fonctionnelle entre les zones cibles, j'ai effectué des développements logiciels et matériels pour délivrer la stimulation à basse fréquence (1 Hz) et enregistrer simultanément les potentiels évoqués cortico-corticaux.Ces deux contributions ouvrent de nouvelles perspectives pour étudier les effets de la neurostimulation hippocampique. Le modèle informatique permet des expériences in silico, comme le ciblage de phases spécifiques des oscillations thêta et de régions particulières de la formation hippocampique., tandis que le cadre technologique, avec ses nouveaux implants et approches neurochirurgicales, permet d’explorer simultanément plusieurs régions du réseau de la mémoire épisodique chez des PNHs. La combinaison de ces avancées constitue une étape importante vers le développement d’une neuroprothèse en boucle fermée pour améliorer la mémoire épisodique.
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  • HAL Id : tel-04908187 , version 1

Citer

Nikolaos Vardalakis. A computational and technological framework to investigate the effects on neural oscillations of hippocampal electrical stimulation for memory disorders. Computer Science [cs]. Université bordeaux, 2024. English. ⟨NNT : 2024BORD0055⟩. ⟨tel-04908187⟩
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